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在目前的癌症治疗中，主要的治疗方法包括化疗、放疗、手术切除和免疫治疗。然而，在这些治疗方法中，单一疗法的抗肿瘤效果仍然存在诸多不足。例如，化疗药物通过全身给药导致肿瘤部位药物浓度低，造成疗效不足，而且容易造成肿瘤耐药和引起全身毒副作用。而对于备受关注的免疫治疗来说，其对于实体瘤的治疗效果仍然受到多方面限制，例如实体瘤的低免疫原性和肿瘤组织的免疫抑制微环境。在目前的肿瘤免疫治疗策略方面，免疫检查点阻断（ICB）疗法通过阻断 PD-1/PD-L1 和/或 CTLA-4 通路可以阻断肿瘤细胞的免疫逃逸机制，显着增强T细胞免疫响应，从而提高抗肿瘤疗效。此外，肿瘤组织中吲哚胺-2,3-双加氧酶 (IDO)的过表达会抑制T细胞增殖并促进调节性T细胞分化，而IDO抑制剂可以有效地改善肿瘤的免疫抑制微环境，增强抗肿瘤免疫响应。值得指出的是，多种化疗药物（如阿霉素、奥沙利铂、硼替佐米、米托蒽醌等）已被证明可以引起肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡 (ICD) ，产生肿瘤相关抗原 (TAA)与损伤相关分子模式等共刺激因子，提高肿瘤的免疫原性。因此，联合化疗药物（DOX）、免疫检查点阻断抗体（aPD-1）和 IDO 抑制剂（D-1MT）是一种具有潜力的联合治疗策略。然而，通过全身给药的aPD-1等免疫检查点阻断抗体疗法也存在客观应答率不一致与全身免疫相关毒副作用等的问题。
针对上述问题，中国科学院长春应用化学研究所贺超良研究员、陈学思院士团队提出了一种局部联合治疗策略，采用聚乙二醇-聚氨基酸热敏凝胶同时负载化疗药物DOX，免疫检查点阻断抗体aPD-1和IDO抑制剂D-1MT，通过瘤内注射载药凝胶，实现多种药物在肿瘤局部的缓释。在小鼠的黑色素瘤模型中，通过策略显著增强了动物体内抗肿瘤免疫响应，有效抑制肿瘤生长，并降低药物全身毒副作用，从而显著延长了荷瘤小鼠的生存期。相关结果发表在Journal of Polymer Science上。
在该研究中，该研究团队采用前期开发的聚乙二醇-聚（γ-乙基-L-谷氨酸酯）热敏凝胶作为载体，同时负载DOX，aPD-1和D-1MT，制备了一种化疗免疫局部联合缓释系统。通过瘤内注射含有药物的凝胶前体溶液，即可在肿瘤部位原位形成凝胶药物贮库，提高了药物在肿瘤组织的局部浓度和作用时间，减少了全身毒副作用。作者们通过小鼠的黑色素瘤模型评估了该策略的体内抗肿瘤效果，与DOX/aPD-1/D-1MT混合溶液、仅担载DOX的凝胶或载有DOX/aPD-1的凝胶相比，DOX/aPD-1/D-1MT共载水凝胶在瘤内注射后，表现出更强的肿瘤抑制效果且延长了动物生存期。同时，该治疗策略促进了肿瘤组织的活化DC细胞富集、T细胞浸润，以及瘤内INF-γ、IL-12等细胞因子分泌，证明该治疗策略显著改善了肿瘤免疫抑制微环境，增强了抗肿瘤免疫响应。该研究为肿瘤免疫联合治疗提供了一种新策略。
论文信息：
Enhanced antitumor chemo-immunotherapy by local co-delivery of chemotherapeutics, immune checkpoint blocking antibody and IDO inhibitor using an injectable polypeptide hydrogel
Junfeng Ding，Tianran Wang，Zhixiong Chen，Zhiqiang Lin，Xuesi Chen，Chaoliang He
Journal of Polymer Science
DOI: 10.1002/pol.20210955
原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/pol.20210955
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