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创新点：中科院长春应化所陈学思、贺超良团队提出了一种局部肿瘤免疫联合治疗策略，采用聚乙二醇-聚氨基酸热敏凝胶同时负载化疗药物阿霉素（DOX）和免疫检查点阻断抗体aPD-L1，通过瘤内注射载药凝胶用于小鼠黑色素瘤模型治疗，显著抑制了肿瘤生长并延长荷瘤小鼠生存期。
关键词：聚氨基酸水凝胶，肿瘤免疫治疗，联合治疗，化疗-免疫联合
分类：软物质；生物医学与健康
正文：化学-免疫联合治疗是一种新兴的肿瘤治疗策略。尤其是阿霉素（DOX）和奥沙利铂等化疗药物具有诱导肿瘤细胞免疫原性死亡的作用，释放的抗原可以激活免疫系统，增加肿瘤部位T细胞浸润，有利于增强抑瘤效果。但是未被化疗药杀死的肿瘤细胞会增加程序性死亡配体-1（PD-L1）的表达，并借助PD-L1与T细胞表面程序性死亡受体-1（PD-1）结合这一免疫检查点通路来逃避细胞毒性T细胞的追杀。anti-PD-L1抗体（aPD-L1）是一种免疫检查点阻断剂，能与PD-L1结合，阻断PD-1/PD-L1通路介导的肿瘤免疫逃逸，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤活性。因此，结合化疗药物和aPD-L1的联合治疗被认为是一种很有前景的肿瘤治疗手段。然而，通过系统给药方式在体内输送的化疗药物容易引起全身毒性，且由于药物易于被循环系统清除导致肿瘤部位药物浓度低、药物治疗窗口期短和抗肿瘤疗效不足。同时，aPD-L1等免疫检查点阻断抗体疗法也存在客观应答率不一致、抗体易被代谢失活及全身免疫相关毒副作用等的问题。
针对上述问题，中科院长春应化所陈学思、贺超良团队提出了一种局部肿瘤联合治疗策略，采用聚乙二醇-聚氨基酸热敏凝胶同时负载化疗药物DOX和免疫检查点阻断抗体aPD-L1，通过瘤内注射载药凝胶用于小鼠黑色素瘤模型治疗，实现化疗药物和免疫检查点阻断抗体在肿瘤局部的缓释，显著抑制肿瘤生长，降低药物全身毒副作用并延长荷瘤小鼠生存期。相关结果发表在Macromolecular Bioscience上。
在该研究中，作者们采用该团队前期开发的聚乙二醇-聚氨基酸热敏凝胶作为药物缓释载体，通过同时负载DOX和aPD-L1，构建了DOX/aPD-L1长效联合缓释系统。通过瘤内注射载药水凝胶前体溶液，待水凝胶在注射位点原位形成后可将药物固定在肿瘤内部，形成联用药物仓库。随着水凝胶逐渐降解或溶蚀，药物逐渐从水凝胶内释放出来。该方法既可以降低由系统给药造成的全身毒性，又可以增加肿瘤内药物浓度和药物作用时间。作者们通过DOX/aPD-L1共载水凝胶单次瘤内注射来评价其对B16F10黑色素瘤的抗肿瘤疗效。结果表明，与DOX/aPD-L1游离药物混合溶液或仅负载其中一种药物的水凝胶相比，DOX/aPD-L1共载水凝胶显著增强了抗肿瘤效果，并能有效降低药物的全身毒副作用和延长荷瘤小鼠存活时间。该研究提供了一种长效、局部肿瘤化学免疫联合治疗策略。
论文信息：
Design of an Injectable Polypeptide Hydrogel Depot Containing the Immune Checkpoint Blocker Anti‐PD‐L1 and Doxorubicin to Enhance Antitumor Combination Therapy
Yingge Shi, Dong Li, Chaoliang He, Xuesi Chen
Macromolecular Bioscience
DOI: 10.1002/mabi.202100049
原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mabi.202100049